FBI-Agent Malcolm Turner ist tough, smart und ein Meister der Verkleidung. Er erhält den Auftrag, einen skrupellosen Bankräuber, der sich auf der Flucht befindet, zu fassen. Eine heiße Spur führt zum Haus von Big Mama, einer netten, etwas schwergewichtigen (160kg), älteren Dame. Da sie jedoch verreist ist, fasst Malcolm den schwerwiegendsten Entschluss seiner Karriere: Ab sofort ist er Big Mama. Fortan ist er ein aktives Mitglied im Kirchenchor, eine großartige Köchin und rasend verliebt in Big Mamas reizende Enkelin Sherry (Nia Long). Für Malcolm beginnt ein turbulentes Situations- und Gefühlschaos, das mehr als einmal seine Brustprothesen zum Verrutschen bringt. Aber Sherry ahnt nichts von dieser Maskerade, denn sie hat selbst dunkle Geheimnisse, die sie vor Big Mama verbergen muss.
